Merci so mo gue na ndo ti site.com. Version ti navigateur so mo yeke sara kua na ni ayeke na mbeni kete CSS. Ti tene mo sara kua na ni nzoni, a yeke nzoni mo sara kua na fini version ti navigateur ni (wala mo kanga mode ti compatibilité na yâ ti Internet Explorer). Na ndo ni, ti tene a ngbâ lakue ti mû maboko na mo, site so ayeke zia pëpe na yâ ni astyle wala JavaScript.
A leke chlorure ti synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl 4 na a sala kusala na ni ti leke na gbâ ti abungbi ti hétérocyclique so ayeke sala kusala ngangu na lege ti salango ye ti lo na a-nucléophile nde nde ti azote. A leke yâ ti abungbi ti hétérocyclique oko oko so a leke ni nzoni mingi na lege ti spectroscopie nga na a-élément. Na popo ti afini yorö bale-oko na ota so ayeke hétérocyclique, bale-oko afa so ala yeke mû ngangu na zo ti tiri na asioni nyama so ayeke gbu akode ti kaïngo kobela mingi (MRSA). Na popo ti ala, acomposé 6, 7, 10, 13b, na 14 afa so ala yeke na ngangu mingi ti tiri na asioni nyama so ayeke na yâ ti a-zone ti kangango lege so ayeke nduru na 4 cm. Ye oko, a-étude so a sara na ndo ti a-molécule afa so a-composé ni ayeke na a-affinité nde nde ti tingbingo na protéine 2a (PBP2a) so ayeke tingbi na pénicilline, so ayeke mbeni kota ye so ayeke sara si MRSA alingbi ti tiri na ni. Ambeni ye tongana 7, 10 na 14 afa so ala yeke na ngangu ti tingbi tere nga ti sara kua nzoni na ndo ti place so PBP2a ayeke sara kua dä tongana a haka ni na ligand ti quinazolinone so ayeke co-cristallisé. Na tapande, acomposé 6 na 13b ayeke na akete score ti docking me ala ngbâ ti fa so ala yeke na kota ngangu ti tiri na asioni nyama, na acomposé 6 ayeke na akete wungo ti MIC (9,7 μg/100 μL) nga na ti MBC (78,125 μg/100 μL). Na ngoi so a yeke sara kua na a-analyse ti docking, a yeke wara akota ye so ayeke sara si a-hydrogène abungbi oko nga na π-stacking, mbilimbili na a-résidu tongana Lys 273, Lys 316 nga na Arg 298, so a hinga ni tongana a-ligand so ayeke sara kua maboko na maboko na yâ ti structure ti cristal ti PBP2a. A yeke kota ye ti tene a ngbâ ti sara kua na enzyme ti PBP2a. Atondo so afa so abungbi so a leke ni alingbi ti sala kusala tongana akode ti kaïngo kobela ti MRSA so ayeke mû zendo, na ye so afa nene ti bungbingo docking ti amolécule na a-bioassay ti hinga anzoni yorö so alingbi ti sava ni.
Na yâ ti akozo ngu ti siècle so, a sara ngangu ti gi nda ti ye mingi na ndo ti lekengo afini kode nga na akode so ayeke ngangu pëpe ti leke na ambeni fini ye so ayeke hétérocyclique so ayeke na ngangu ti tiri na akobela na salango kusala na aye ti tongo nda ni so ayeke dä hio.
A bâ ambage ti acrylonitrile tongana akota ye ti tongo nda ti lekengo na gbâ ti apendere système ti hétérocyclique ndali ti so ala yeke abungbi so ayeke sara kua ngangu mingi. Na ndo ni, a sala kusala mingi na a-derivatif ti chlorure ti 2-cyanoacryloyl na yâ ti angu so ahon ti leke na ti leke na ambeni ye so ayeke kota ye mingi na yâ kusala ti kaïngo kobela, tongana a-intermédiaire ti yorö1,2,3, akozo yorö ti kaïngo kobela ti VIH, ti kaïngo kobela, ti kaïngo kobela ti cancer, ti kaïngo kobela ti li nga na ti kaïngo kobela ti li. azo4,5,6,7,8,9,10. A ninga pëpe, ngangu ti anthracène nga na ambeni ye so alondo na ni, so na popo ni a yeke wara akode ti kaïngo kobela, ti kaïngo kobela ti cancer11,12, ti kaïngo kobela ti bactérie13,14,15 nga na ti kaïngo anyama16,17, agbu bê ti azo mingi18,19,20,21. A yeke wara na yâ ti a-image 1 na 2 a-antimicrobien so ayeke na yâ ti a-acrylonitrile nga na a-anthracène.
Na lege ti Organisation mondiale de la santé (OMS) (2021), ngangu ti kaïngo kobela (AMR) ayeke mbeni kpale ti seni nga na maïngo ti azo na ndo sese kue22,23,24,25. A lingbi ti sava azo ti kobela pëpe, ye so asara si azo ayeke ngbâ na hôpital aninga nga ala yeke na bezoin ti wara yorö so ngere ni ayeke ngangu mingi, nga azo mingi ayeke kui nga ala yeke wara kpale ti seni. Mingi ni, so akode ti kaïngo kobela nde nde ayeke dä pëpe, mbilimbili na ngoi ti chimiothérapie nga na akota opération.
Na lege ti tondo ti Organisation mondiale de la santé ti ngu 2024, a zia Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke na ngangu ti gbu yorö ti méthicillin nga na E. coli na yâ ti molongo ti akobela so ayeke mû kobela na azo. Akete nyama use so kue ayeke na ngangu ti tiri na gbâ ti akode ti kaïngo kobela, tongaso ala yeke fä ti akobela so ayeke ngangu ti sava ni nga ti kanga lege na ni, na a hunda hio ti leke afini yorö so ayeke sala kusala nzoni ti kaï na kpale so. Anthracène na ambeni ye so alondo na ni ayeke mbeni yorö so azo ahinga ni nzoni mingi so alingbi ti sala kusala na ndo asioni nyama so ayeke na Gram-positif nga na Gram-négatif. Ye so e leke ti sara na yâ ti étude so ayeke ti leke mbeni fini ye so alingbi ti tiri na akobela so ayeke sara sioni na seni ti zo.
Bungbi ti dunia kue ti santé (OMS) afa so gbâ ti asioni nyama so ayeke mû kobela na azo ayeke na ngangu pëpe ti tiri na akode ti kaïngo kobela mingi, so na popo ni a yeke wara Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke tiri na méthicillin, so ayeke mbeni kobela so ayeke mû ndo mingi na yâ ti akodoro nga na ando ti kaïngo kobela. A fa so azo ti kobela so ayeke na kobela ti MRSA ayeke kui na 64% ahon azo so ayeke na kobela ti yorö. Na ndo ni, E. coli ayeke ga na kpale na ndo sese kue ngbanga ti so ndangba ye so ayeke bata tele ti zo na tele ti Enterobacteriaceae (so ti tene E. coli) so ayeke na ngangu pëpe ti wara carbapenem ayeke colistin, me ade ti ninga pëpe a wara na yâ ti akodoro mingi asioni nyama so ayeke na ngangu pëpe ti wara colistin. 22,23,24,25
Tongaso, na lege ti Plan ti kusala ti Organisation mondiale de la santé na ndo ti ngangu ti kaïngo kobela26, a hunda hio ti wara na ti leke afini yorö ti kaïngo kobela. A fa kota ngangu so anthracène na acrylonitrile ayeke na ni tongana a-antibactérie27, a-fongi28, a-cancer29 nga na a-antioxydant30 na yâ ti ambeti mingi so a sigigi na ni. Na ndo ti tënë so, a lingbi ti tene so a-épiderme so ayeke anzoni ye ti tene a sara kua na ni ti tiri na kobela ti Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke sara kua na méthicillin.
Atondo ti ambeti so a sala kozoni apusu e ti bungbi afini tënë so alondo na yâ ni na yâ ti aklase so. Tongaso, mandango ye so ayeke gi ti leke afini système hétérocyclique so ayeke na ambage ti anthracène na ti acrylonitrile, ti bâ ngangu ti ala ti tiri na asioni nyama nga na asioni nyama, nga ti gi ti hinga lege so ala lingbi ti tingbi na protéine 2a (PBP2a) so ayeke kanga pénicilline na lege ti docking ti amolécule. Na lege ti aye so a manda kozo awe, mandango ye ti fadeso angbâ ti bungbi, ti bâ yâ ti aye so ayeke na yâ ti tere ti zo nga ti sara kua na a-appareil ti hétérocyclique ti hinga na ambeni ye so ayeke mû zendo ti tene a-antiméthicillin ti Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke na ngangu ti kanga lege na PBP2a . kusala31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
A yeke na lege ni ti tene e sara kua na afini ye so ayeke na yâ ti a-hétérocyclique so ayeke na yâ ti a-anthracène nga na a-acrylonitrile. A leke chlorure 3-(anthracén-9-yl)-2-cyanoacryloïle 4 na a sala kusala na ni tongana mbeni ye ti lekengo na afini ye so ayeke na yâ ti a-hétérocyclique.
A leke yâ ti composé 4 ni na lege ti asango ti spectre. 1H-NMR afa so CH= ayeke na 9,26 ppm, IR afa so mbeni groupe ti carbonyle ayeke na 1737 cm−1 nga na mbeni groupe ti cyano na 2224 cm−1, na 13CNMR afa nga so a leke ye so a fa (bâ mbage ti Expérience).
A leke 3-(anthracén-9-yl)-2-cyanoacryloïle chlorure 4 na lege ti hydrolyse ti agroupe ti aromatique 250, 41, 42, 53 na mbeni solution ti hydroxyde ti sodium éthanol (10%) ti mû na acide 354, 45, 56 so a sara ni na chloride na ndo ti wa. bath ti mû na lo chlorure ti acryloïle 4 so ayeke na yâ ti gango ti lo (88,5%), tongana ti so a fa na yâ ti tableau 3.
Ti leke afini ye so ayeke hétérocyclique so ayeke na ngangu ti tiri na asioni nyama so a ku ti wara ni, a sala kusala na chlorure d’acyl 4 na a-dinucléophile nde nde.
A yeke wara na yâ ti acide chlorure 4 ni mbeni hydrazine so ayeke na 0° teti ngbonga oko. Mawa ni ayeke so, a wara pëpe pyrazolone 5. Ye so a leke ni ayeke mbeni ye so alondo na acrylamide so a leke ni na lege ti asango so a mû na lege ti spectre. A-IR ti lo afa so a yeke wara na yâ ti ngu ni C=O so ayeke na 1720 cm−1, C≡N so ayeke na 2228 cm−1 nga na NH so ayeke na 3424 cm−1. 1H-RMN afa mbeni fä ti échange ti singlet ti a-oléfine na a-NH so ayeke na 9,3 ppm (bâ Mbage ti Expérience).
A mû molecule use ti chlorure ti acide 4 na molecule oko ti phénylhydrazine ti wara na N-phénylcryloylhydrazine 7 so alondo na yâ ni nzoni (77%) (Foto 5). A leke 7 ni na lege ti asango ti spectroscopie infrarouges, so afa so a yeke wara agroupe use ti C=O na 1691 na 1671 cm−1, a yeke wara agroupe ti CN na 2222 cm−1 nga a yeke wara agroupe ti NH na 3245 cm−1, na a yeke wara agroupe ti 1H-NMR5 na spectre ti and8m9m. NH proton na 10,88 ppm (bâ mbage ti Expérience).
Na yâ ti étude so, a gi nda ti ye so ayeke si na yâ ti chlorure d’acyl 4 na a-dinucléophile 1,3. Na peko ti so a sara kua na chlorure ti acyl 4 na 2-aminopyridine na yâ ti 1,4-dioxane na TEA tongana base na yâ ti chambre, a mû lege na lo ti wara dérivé ti acrylamide 8 (Foto 5), so a hinga lekengo ni na lege ti asango so a mû na lege ti spectre. A-IR afa so a yeke wara na yâ ti a-absorption ti cyano so ayo na 2222 cm−1, NH na 3148 cm−1, nga na carbonyle na 1665 cm−1; 1H RMN spectre afa so a yeke wara a-oléfine so ayeke na 9,14 ppm (bâ Mbage ti Expérience).
Composé 4 ayeke sara kua na thiourée ti mû pyrimidinéthione 9; abungbi 4 ni na thiosémicarbazide ti mû na zo mbeni ye so alondo na thiopyrazole 10 (Foto 5). A leke yâ ti abungbi 9 na 10 na lege ti mbeni gingo nda ti ye na lege ti spectre nga na a-élément (bâ mbage so atene Expérience).
A leke tétrazine-3-thiol 11 na lege ti salango kusala ti abungbi 4 na thiocarbazide tongana mbeni 1,4-dinucléophile (Foto 5), na a fa na lege ti spectroscopie nga na gingo nda ti aye so ayeke na yâ ti ni. Na yâ ti lumière ti infrarouges, a yeke wara kamba ti C=N so ayeke na 1619 cm−1. Na oko ngoi ni, spectre ti lo ti 1H-NMR abata a-signal ti aplaque mingi ti a-aromatique so ayeke na 7,78–8,66 ppm nga na a-proton ti SH so ayeke na 3,31 ppm (bâ Mbage ti Expérience).
Chlorure d’acryloïle 4 ayeke sala kusala na 1,2-diaminobénzène, 2-aminothiophénol, acide antranilique, 1,2-diaminéthane, na éthanolamine tongana 1,4-dinucléophile ti leke afini ye so ayeke na yâ ti ngu (13–16).
A leke afini ye so a leke ni na lege ti gingo nda ti ye na lege ti spectre nga na a-élément (bâ mbage so a iri ni Expérience). 2-Hydroxyphénylacrylamide 17 so alondo na 2-aminophénol tongana mbeni dinucléophile (Foto 6), na a leke ni na lege ti gingo nda ti ye na lege ti spectre nga na a-élément. A yeke wara na yâ ti a-infrarouges ti composé 17 so a-signal ti C=O na ti C≡N ayeke na 1681 na 2226 cm−1. Na ngoi ni so, spectre ti lo ti 1H-NMR abata signal ti singlet ti proton ti oléfine na 9,19 ppm, na proton ti OH asigigi na 9,82 ppm (bâ mbage ti Expérience).
Na ngoi so a yeke sara kua na chlorure ti acide 4 na mbeni nucléophile oko (na tapande, éthylamine, 4-toluïdine, na 4-méthoxyaniline) na yâ ti dioxane tongana mbeni ye ti sarango na ngu nga na TEA tongana mbeni ye ti sarango na kua na ni, a yeke wara a-acrylamide so ayeke vert 18, 19a, na 19b. A-élément nga na a-spectre ti acomposé 18, 19a, na 19b afa so a leke yâ ti a-élément so (bâ Mbage ti Expérience) (Foto 7).
Na peko ti so a bâ ngangu so a-antimicrobien ayeke sara na yâ ti a-synthèse nde nde, a wara aye nde nde tongana ti so a fa na yâ ti Tableau 1 nga na tableau 8 (bâ fichier ti tableau ni). A-composé kue so a tara ni afa so ala yeke na akota lege nde nde ti kanga lege na bactérie ti Gram-positif MRSA, na bactérie ti Gram-négatif Escherichia coli afa so ala lingbi ti kanga lege kue na a-composé ni kue. A lingbi ti kangbi yâ ti acomposé so a tara ni na yâ ti ambage ota alingbi na diamètre ti zone ti kangango lege na MRSA. Kozo mbage ni ayeke ti sala kusala mingi na a yeke wara abungbi oku (6, 7, 10, 13b na 14). Diamètre ti zoa ti kangango lege ti akota ye so ayeke ndulu na 4 cm; acomposé so ayeke sara kua mingi na yâ ti groupe so ayeke acomposé 6 na 13b. Use mbage ni ayeke ti sara kua na ambeni ye oku (11, 13a, 15, 18 na 19a). Zoa ti kangango lege ti abungbi so ayeke na popo ti 3,3 ti si na 3,65 cm, na abungbi 11 afa kota zoa ti kangango lege ti 3,65 ± 0,1 cm. Na mbage, ndangba groupe ni ayeke na acomposé ota (8, 17 na 19b) so ayeke na ngangu ti tiri na akobela so ayeke kete mingi (so akono ahon 3 cm pëpe). Figure 9 afa kangbingo yâ ti akodoro nde nde so ayeke na yâ ti a-inhibition.
Ti kiri ti gi nda ti kusala ti a-antimicrobien ti akota ye so a tara ni, a hunda ti hinga MIC na MBC ti akota ye oko oko. Ye so asi ayeke nde kete (tongana ti so a fa na yâ ti atableau 2, 3 nga na tableau 10 (bâ fichier ti tableau)), na a bâ so a kiri a zia na yâ ti groupe ti acomposé 7, 11, 13a na 15 tongana anzoni composé. Ala yeke na oko wungo ti MIC na ti MBC so ayeke kete mingi (39,06 μg/100 μL). Atâa so acomposé 7 na 8 ayeke na akete wungo ti MIC (9,7 μg/100 μL), wungo ti MBC ti ala ayeke kota mingi (78,125 μg/100 μL). Tongaso, a bâ ala tongana azo so awoko ahon abungbi ti aye so a sara tënë ni kozo awe. Ye oko, abungbi omene so ayeke nzoni mingi ahon tanga ti aye so a tara ni, teti so wungo ti MBC ti ala ayeke na gbe ti 100 μg/100 μL.
A-composé (10, 14, 18 na 19b) ayeke na ngangu mingi pëpe tongana a haka ni na ambeni composé so a tara ni teti so wungo ti MBC ti ala ayeke na popo ti 156 ti si na 312 μg/100 μL. Na mbage, abungbi (8, 17 na 19a) ayeke na zendo mingi pëpe teti so ala yeke na akota wungo ti MBC (625, 625 na 1250 μg/100 μL, na lege ti mbaï).
Na pekoni, a lingbi na akota ye so a fa na yâ ti Tableau 3, a lingbi ti kangbi yâ ti akota ye so a tara ni na yâ ti agroupe use alingbi na lege so ala yeke sara kua na ni: akota ye so ayeke fâ asioni nyama (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) nga na akota ye so ayeke fâ asioni nyama (613b ,13 . 19a). Na popo ti ala, a yeke wara acomposé 7, 11, 13a na 15, so afa so ala yeke fâ zo na mbeni wungo so ayeke kete mingi (39,06 μg/100 μL).
Na popo ti aye bale-oko na ota so a tara ni, bale-oko afa so ala lingbi ti tiri na kobela ti Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke tiri na méthicillin. Tongaso, a yeke nzoni ti tene a kiri a bâ ambeni ye so ayeke mû kobela na azo mingi (mbilimbili a-isolé ti ndo ni so akanga ndo ti a-bactérie Gram-positif na Gram-négatif so ayeke mû kobela na zo) nga na a-levure so ayeke mû kobela na zo, nga ti sara a-épreuve ti cytotoxique ti mbeni ye oko oko ti bâ wala a yeke nzoni.
A sara ambeni étude na ndö ti a-molécule ti bâ wala a-composé so a leke ni ayeke sara kua tongana a-inhibiteur ti protéine 2a (PBP2a) so ayeke kanga lege na pénicilline ti sara kua na yâ ti a-Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke gbu méthicillin. PBP2a ayeke mbeni kota enzyme so ayeke mû mbage na yâ ti biosynthèse ti acellule ti a-bactérie, na kangango lege na enzyme so ayeke kanga lege na lekengo a-cellule, na nda ni a yeke sara si a-bactérie ni abuba nga a-cellule ni akui1. A yeke wara na yâ ti Tableau 4 arésultat ti docking ni na a fa ni na yâ ti fichier ti asango so a mû na ndo ni, na arésultat ni afa so ambeni ye so abungbi afa so ala yeke na ngangu ti tingbi na PBP2a, mbilimbili akota résidu ti site so ayeke sara kua tongana Lys 273, Lys 316, na Arg 298. ti ligand ti quinazolinone (CCL) so abungbi oko, so afa ngangu so abungbi so ayeke na ngangu ti kanga lege na ni.
Asango ti docking ti amolécule, legeoko na ambeni paramètre ti calcul, afa ngangu so kangango lege na PBP2a ayeke kota ye so ayeke na gunda ti kusala ti a-antibactérie so abâ gigi na yâ ti abungbi so. A-écart ti docking nga na a-écart ti root moyenne carrée (RMSD) afa nga affinité ti binding nga na stabilité, na ye so amû maboko na tënë so. Tongana ti so a fa na yâ ti Tableau 4, atâa so ambeni ye afa so ala yeke na nzoni affinité ti bungbingo ye, ambeni ye (na tapande, 7, 9, 10, na 14) ayeke na akota score ti docking ahon ti a-ligand so ayeke co-crystallisé, so afa so ala lingbi ti sara kua ngangu na a-résidu ti place so ayeke sara kua ti PBP2a. Me, a-composé so ayeke bioactif mingi 6 na 13b afa so ala yeke na akete score ti docking (-5,98 na -5,63, na lege ti mbaï) tongana a haka ni na ambeni ligand ni nde. Ye so afa so atâa so a lingbi ti sala kusala na a-écart ti docking ti fa kozoni awe affinité ti bungbingo ye, ambeni ye nde (na tapande, stabilité ti a-ligand nga na asalango ye ti a-molécule na yâ ti aye so ayeke na fini) ayeke sala nga kota kusala ti hinga kusala ti a-antibactérie. Na lege ti fä, a-RMSD ti akota ye kue so a leke ni ayeke na gbe ti 2 Å, so afa so a-pose ti ala ti docking ague oko na lege ti lekengo ye ti ligand so abungbi oko, na a mû maboko na ngangu ti ala ti duti angangu zo so ayeke kanga lege na PBP2a.
Atâa so a-écart ti docking nga na a-valeur ti RMS ayeke mû lege ti hinga ye so ayeke si ande, kamba so ayeke na popo ti aye so asi na yâ ti docking so nga na kusala ti a-antimicrobien ayeke lakue polele pëpe na kozo bango ni. Atâa so a mû maboko ngangu na kangango lege ti PBP2a tongana mbeni kota ye so ayeke sala ngangu na ndo kusala ti a-antimicrobien, ambeni ye so ayeke nde afa so ambeni ye nde so ayeke na yâ ti tele ayeke sala nga kota kusala. A-composé 6 na 13b afa so ala yeke na ngangu mingi ti tiri na a-microbe, na ala use kue ayeke na mbeni diamètre ti zone ti kangango lege so ayeke 4 cm nga na akete wungo ti MIC (9,7 μg/100 μL) nga na MBC (78,125 μg/100 μL), atâa so a-écart ti docking ti ala ayeke kete mingi tongana a haka ni na a-composé so, na al9,40. PBP2a ayeke mû maboko na kusala ti antimicrobien, aye tongana solubilité, biodisponibilité nga na dynamique ti salango ye na yâ ti ndo so asioni nyama ayeke dä ayeke sala nga ngangu na ndo kusala ni kue. A fa na gigi alege so ala yeke luti dä, so afa so abungbi use so kue, même na akete score ti bungbingo ye, angbâ lakue ti sala kusala maboko na maboko na akota ngbongboro ye ti PBP2a, so alingbi ti sala si abungbi ti kangango lege ni aduti nzoni. Ye so afa so atâa so ziango a-molécule na ndo ti tele ayeke mû akota hingango ye na ndo kangango lege ti PBP2a, a lingbi a bâ ambeni ye nde ti biologie ti hinga nzoni mingi ngangu so abungbi ti aye so ayeke sala na ndo ti atâ ye so ayeke tiri na akobela.
Na lege ti lekengo ye ti cristal ti PBP2a (PDB ID: 4CJN), a leke acarte ti salango kusala maboko na maboko 2D na 3D ti abungbi so ayeke sala kusala mingi 6 na 13b so abungbi na protéine 2a (PBP2a) so ayeke gbu pénicilline ti Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke gbu méthicillin. A-carte so ahaka lege so abungbi ti aye so ayeke sara kua maboko na maboko na ligand ti quinazolinone (CCL) so a kiri a leke ni, na a fa akota ye so ayeke sara kua maboko na maboko tongana bungbingo ti hydrogène, π-stacking nga na sarango kua ti a-ion.
A bâ mara ti ye tongaso teti composé 7, so afa so mbeni kota wungo ti docking (-6,32) nga na mbeni diamètre ti zone ti kangango lege so ayeke legeoko (3,9 cm) na composé 10. Me, MIC ti lo (39,08 μg/100 μL) nga na MBC ti lo (39,06 μL) ayeke lani kota mingi, so ahunda ti tene a ga kota mingi. fa so lo yeke sara kua na a-antibactérie. Ye so afa so atâa so composé 7 afa ngangu affinité ti bungbingo ye na yâ ti a-étude so a sara na ndo ti docking, ambeni ye tongana biodisponibilité, mungo ye na yâ ti acellule wala ambeni ye nde so ayeke na yâ ti acellule alingbi ti kanga lege na ngangu ti lo ti sara kua nzoni na yâ ti acellule. Atâa so composé 7 afa so lo yeke fâ asioni nyama, lo yeke sara kua nzoni pëpe ti kanga lege na asioni nyama ti kono tongana a haka ni na composé 6 na 13b.
Composé 10 afa mbeni kangbi so ayeke kota mingi na popo ti lo na kota wungo ti docking (-6,40), so afa so lo yeke na ngangu ti tingbi na PBP2a. Me, zone ti kangango lege ti lo (3,9 cm) alingbi na composé 7, na MBC ti lo (312 μg/100 μL) ayeke kota mingi ahon composé 6, 7, na 13b, so afa so lo yeke na ngangu pëpe ti fâ asioni nyama. Ye so afa so atâa so a sara nzoni tënë ti docking, composé 10 ni ayeke sara kua nzoni pëpe ti fâ MRSA ndali ti ambeni ye nde so ayeke kanga lege na ni tongana solubilité, stabilité wala perméabilité ti membrane ti bactérie ni nzoni pëpe. Atondo so amû maboko na hingango ye so atâa so kangango lege na PBP2a ayeke sala kota kusala na yâ kusala ti kaïngo kobela, a fa pëpe nzoni kangbi so ayeke na popo ti kusala ti biologie so a bâ na popo ti abungbi so a tara ni. Akete kangbi so afa so a hunda ti sala ambeni gingo nda ti ye nde na ti gingo nda ti ye na ndo ti aye so ayeke na fini ti hinga nzoni mingi akode ti kaïngo kobela so ayeke na yâ ni.
A-résultat ti docking ti amolécule so ayeke na yâ ti Tableau 4 nga na Fichier ti asango ti mungo maboko afa ngangu songo so ayeke na popo ti a-écart ti docking na kusala ti antimicrobien. Atâa so acomposé 6 na 13b ayeke na akete score ti docking ahon acomposé 7, 9, 10, na 14, ala fa so ala yeke na ngangu mingi ti tiri na akobela. Acarte ti ala ti sarango ye (so a fa ni na tableau 11) afa so atâa so ala yeke na akete score ti bungbingo ye, ala ngbâ ti sara akota kamba ti hydrogène nga na abungbi ti π-stacking na akota résidu ti PBP2a so alingbi ti sara si enzyme-inhibiteur ni aduti nzoni na mbeni lege so ayeke sara nzoni na zo. Atâa so a yeke ngangu pëpe ti wara a-écart ti docking ti 6 na 13b, kusala ti ala so akono ti tiri na asioni nyama afa so a lingbi a bâ ambeni ye nde tongana solubilité, stabilité, nga na mungo maboko ti acellule legeoko na asango ti docking ni na ngoi so a yeke bâ ngangu ti kangango lege. Ye so afa so a yeke kota ye ti bungbi a-étude ti docking na a-expérience ti gingo nda ti ye na ndo ti akobela ti tene a hinga tâ ngangu ti kaïngo kobela ti afini yorö.
Atondo so afa so atâa so bungbingo ti amolécule ayeke mbeni ngangu gbakuru ti fa kozoni awe affinité ti binding na ti hinga alege so alingbi ti kanga lege na ni, a lingbi a zia bê pëpe gi na ndo ni ti hinga ngangu so yorö ti kaïngo kobela ayeke sala kusala. Asango ti amolécule afa so kangango lege ti PBP2a ayeke mbeni kota ye so ayeke sala ngangu na ndo kusala ti a-antimicrobien, me achangement so ayeke si na yâ ti kusala ti biologie afa so a lingbi a leke ambeni ye nde ti physicochimique na ti pharmacokinetique ti sala si yorö ni aga nzoni ahon. A lingbi a-étude so ayeke ga aluti mingi na ndo ti lekengo yâ ti aye ti chimie ti acomposé 7 na 10 ti tene a sara si biodisponibilité nga na mungo maboko ti acellule aga nzoni, ti tene a sara si akpengba sarango ye ti docking aga tâ kusala ti kaïngo kobela. Ambeni ye nde so a manda, so na popo ni a yeke wara ambeni ye nde so a iri ni bioassay nga na mbeni ye so a iri ni structure-activité relationship (SAR), ayeke duti ande kota ye mingi ti tene e hinga nzoni mingi tongana nyen la abungbi ti aye so ayeke sara kua tongana a-inhibiteur ti PBP2a nga ti leke ambeni yorö so ayeke sara kua nzoni mingi ti tiri na akobela.
Abungbi so a leke ni na lege ti chlorure 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl 4 afa so ala yeke na ngangu ti tiri na akobela nde nde, na ambeni bungbi ni afa so ala yeke kanga lege mingi na akobela so ayeke tiri na méthicillin (MRSA). Mbeni gingo nda ti ye na ndo ti songo so ayeke na popo ti aye so ayeke na yâ ti terê ti zo (SAR) afa akota ye so ayeke na gunda ti ngangu so abungbi ti aye so ayeke sara ti tiri na akobela.
Ti wara agroupe ti acrylonitrile nga na ti anthracène afa so a yeke kota ye mingi ti tene a sara kua nzoni na akobela so ayeke tiri na akobela. A lingbi groupe ti nitrile so ayeke sara kua ngangu mingi so ayeke na yâ ti acrylonitrile asara si a yeke ngangu pëpe ti sara kua na aprotéine ti bactérie, na tongaso a yeke mû maboko ti tene a-antimicrobien so ayeke na yâ ti a-protéine ni aduti nzoni. Abungbi so ayeke na acrylonitrile nga na anthracène afa lakue so ala yeke na ngangu mingi ti tiri na akobela. Aromatique ti groupe ti anthracène ni asara si abungbi so ayeke ngbâ lakue nzoni, na a lingbi ti sara si ala sara kua nzoni na yâ ti anyama.
Ti zia na yâ ti a-anneau hétérocyclique asara si a-antibactérie so ayeke na yâ ti ambeni ye so alondo na yâ ni aga nzoni mingi. Na yâ ti ambeni ye, a yeke wara a-benzothiazole 13b nga na a-acrylhydrazide 6 so ayeke ga na ngangu ti tiri na asioni nyama so ayeke na yâ ti a-inhibition so ayeke ndulu na 4 cm. A-hétérocyclique so afa so ala yeke na akota ye mingi na yâ ti biologie, so afa so hétérocyclique ni ayeke sara kota kua na yâ ti a-antibactérie. Legeoko nga, pyrimidinethione so ayeke na yâ ti composé 9, thiopyrazole so ayeke na yâ ti composé 10 nga na bague ti tétrazine so ayeke na yâ ti composé 11 amû maboko ti tene abungbi ni so ayeke tiri na asioni nyama, na ye so afa nga so a yeke kota ye ti tene a changé yâ ti hétérocyclique.
Na popo ti aye so a leke ni, 6 na 13b asigigi polele ndali ti so ala yeke sara kua nzoni mingi ti tiri na asioni nyama. A yeke wara na yâ ti a-inhibiteur (MIC) ti composé 6 ni 9,7 μg/100 μL, na a-inhibiteur ti bactérie (MBC) ayeke 78,125 μg/100 μL, so afa so lo yeke na nzoni ngangu ti zi a-Staphylococcus aureus (MRSA) so ayeke na ngangu pëpe ti sara kua na méthicillin. Legeoko nga, composé 13b ayeke na mbeni zone ti kangango lege so ayeke 4 cm nga na akete ngele ti MIC na ti MBC, so afa so lo yeke na ngangu ti tiri na asioni nyama. Azo so abâ ni afa kota kusala so abungbi ti kusala ti acrylohydrazide na ti benzothiazole ayeke sala ti hinga na lege wa abungbi ti aye so ayeke sala kusala nzoni.
Nde na so, acomposé 7, 10, na 14 afa so ala yeke na ngangu ti tiri na asioni nyama so ayeke na yâ ti a-zone ti kangango lege so ayeke na popo ti 3,65 ti si na 3,9 cm. A hunda ti tene a bungbi aye so mingi ti fâ asioni nyama ni kue, tongana ti so wungo ti MIC na MBC ti ala so ayeke kota mingi afa ni. Atâa so abungbi so ayeke sala kusala mingi pëpe ahon abungbi 6 na 13b, ala ngbâ lakue ti fa so ala yeke na ngangu mingi ti tiri na asioni nyama, ye so afa so ziango ambeni mbage ti acrylonitrile na ti anthracène na yâ ti bague hétérocyclique ni ayeke mû maboko na ngangu ti ala ti tiri na asioni nyama.
Abungbi ni ayeke na alege nde nde ti salango ye, ambeni ayeke fa ngangu ti fâ asioni nyama na ambeni ayeke fa ngangu ti kanga lege na asioni nyama. A-composé 7, 11, 13a, na 15 ayeke fâ asioni nyama na a hunda ti tene a zia na yâ ti ni kete ti fâ asioni nyama kue. Nde na so, acomposé 6, 13b, na 14 ayeke bata asioni nyama na alingbi ti kanga lege na asioni nyama ti kono tongana a yeke na yâ ti kete wungo, me a hunda ti tene a mû ni mingi ti fâ asioni nyama ni kue.
Na yâ ti aye kue, gingo nda ti ye na ndo ti songo so ayeke na popo ti structure na kusala afa so a yeke kota ye ti zia na yâ ti ni ambeni mbage ti acrylonitrile na ti anthracène nga na abungbi ti hétérocyclique ti wara akota kusala ti kaïngo kobela. Azo so abâ ni atene so ti sara si a-appareil so ayeke na yâ ti terê ti zo aga nzoni nga ti gi ti sara ambeni ye nde ti tene a sara si a-solubilité nga na a-membrane alingbi ti sara si a leke ambeni yorö so ayeke sara kua nzoni mingi ti tiri na MRSA.
A sukula aréactif nga na asolvant kue na a sara si a sukula na lege ti akode so a fa ni (El Gomhouria, Égypte). A fa ndo ti futingo ti aye na lege ti mbeni masini ti GallenKamp so ayeke na lege ti électronique na a fa ni sân ti tene a leke ni. A sû na mbeti a-infrarouges (IR) (cm−1) na Ndokua ti Chimie, Faculté ti senda-ye, Université ti Ain Shams na salango kusala na akete kete ye so ayeke na bromure ti potassium (KBr) na ndo mbeni spectromètre FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, États-Unis).
A yeke wara na yâ ti a-image ni 1H RMN so ayeke na 300 MHz na lege ti mbeni spectromètre ti RMN ti GEMINI (GEMINI Fabrication & Ingénierie, Anaheim, CA, États-Unis) nga na mbeni spectromètre ti RMN ti BRUKER 300 MHz (BRUKER Fabrication & Ingénierie, Inc.). A yeke sala kusala na tétraméthylsilane (TMS) tongana mbeni ye ti yâ ti tele so a sala na kusala na mbeni ye so a iri ni DMSO-d6. A mû amesure ti RMN na Faculté ti senda-ye, Université ti Caire, na Gizeh, na Égypte. A sala kusala na mbeni masini ti gingo nda ti aye so ayeke na yâ ti ngu (CHN) so a iri ni Perkin-Elmer 2400 na aye so a wara na pekoni ague oko nzoni na wungo ti aye so a diko.
A zia mbeni ye so abungbi acide 3 (5 mmol) na chlorure ti thionyl (5 ml) na yâ ti mbeni ngu so wâ ni ayeke 65 °C teti ngbonga 4. A zi chlorure ti thionyle so ahon ndo ni na lege ti distillation na gbe ti mbeni ngangu so a sala si a yeke ngangu pëpe ti sala ni. A bungbi avuru ye so aga na pekoni na a sala kusala na ni sân ti tene a kiri a sukula ni. A yeke wara na yâ ni: 200-202 °C, na a yeke lë: 88,5%. IR (KBr, ν, cm-1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (s, 1H, CH=), 7,27-8,57 (m, 9H, hétéroaromatisation). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH anthracène), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); 291,73111: 291,73111. Analyste. A diko wungo ti C18H10ClNO (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. A wara: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
Na 0°C, a zia 4 (2 mmol, 0,7 g) na yâ ti dioxane so ayeke na ngu pëpe (20 ml) nga na hydrazine hydrazine (2 mmol, 0,16 ml, 80%) na a zia na yâ ni gout oko oko na a sara si a ngbâ ti ngbâ ti ngbâ teti ngbonga 1. A bungbi aye so ayeke na yâ ti ngu ni na lege ti filtration na a kiri a sara si a ga cristal na yâ ti éthanol ti mû na composé 6.
A-cristal so ayeke vert, so wâ ni ayeke 190-192°C, ayeke mû 69,36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm-1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, so a lingbi ti changé ni), 7,69-8,51 (m, 18H, hétéroaromatique), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, CH=1H, 1H); A diko wungo ti C33H21N3O (475,53): C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. A wara: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05% ti azo.
A yeke mû 4 (2 mmol, 0,7 g) na yâ ti ml 20 ti ngu ti dioxane so ayeke na ngu pëpe (so ambeni kete go ti triéthylamine ayeke na yâ ni), a yeke zia na yâ ni phenylhydrazine/2-aminopyridine (2 mmol) na a yeke sara si a ngbâ ti chauffé teti ngbonga 1 na 2. Mo tuku ye so a sara na réaction ni na yâ ti glace wala na yâ ti ngu na mo sara si acide chlorhydrique ni aga acide. Filtre a-solide so a kangbi yâ ni na a kiri a leke ni na éthanol ti wara 7 na a kiri a leke ni na benzène ti wara 8.
A-cristal so ayeke vert, so wâ ni ayeke 160-162°C, ayeke mû 77%; IR (KBr, ν, cm-1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm-1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10,88 (s, 1H, NH, so a lingbi ti changé ni), 9,15 (s, 1H, CH=), 8,81 (s, 1H, CH=), 6,78-8,58 (m, 23H, hétéromatique); A diko wungo ti C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4,24; N, 9.06. A wara: C, 81,96; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0,7 g) a zia na yâ ti 20 ml ti ngu ti dioxane so ayeke na ngu pëpe (so a yeke wara na yâ ni ambeni kete go ti triéthylamine), a zia na yâ ni 2-aminopyridine (2 mmol, 0,25 g) na a sara si a ngbâ ti ngbâ na yâ ti chambre teti ngbonga 2. A tuku mênë ti réaction ni na yâ ti ngu so ayeke na glace na a sara si acide chlorhydrique so a dilué ni aga acide. A zi yâ ti ngu so a leke ni awe na a kiri a sara si a ga cristaux na lege ti benzène, na a mû na a cristaux vert ti 8 so ayeke na mbeni point ti fusion ti 146-148 °C nga na mbeni rendement ti 82,5%; ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, so a lingbi ti changé ni), 9,14 (s, 1H, CH=), 7,36-8,55 (m, 13H, hétéroaromatisation); A diko wungo ti azo so ayeke na C23H15N3O (348,38): C, 79,07; H, 4,33; N, lango 12.03. A wara: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
A zia na yâ ti 20 ml ti dioxane so ahule (so a yeke wara na yâ ni ambeni kete go ti triéthylamine nga na 2 mmol ti thiourée/semicarbazide) na a zia wâ na yâ ni teti ngbonga 2. A yeke sara si solvant ni aga ngu na yâ ti vukongo ndo. A kiri a leke tanga ti ye ni na lege ti dioxane ti mû mbeni ye so a mélangé ni.